그리냐르 시약

3. 제조

그리냐르 시약(R-MgX)은 유기 할로겐화물(R-X)과 마그네슘 금속(Mg)을 에테르 용매 하에서 반응시켜 제조한다. 이 반응에는 에테르 용매가 필수적인데, 이는 유기마그네슘 화합물을 안정화시키기 때문이다. 물과 공기는 시약을 파괴하므로 반응 조건에서 제외되어야 한다.^[1]

일반적으로 다음과 같은 순서로 반응이 진행된다.

할로겐 원소별 반응성은 요오드화 알킬 > 브롬화 알킬 > 염화 알킬 순이며, 불소 화합물은 일반적으로 반응하지 않는다.^[3] 같은 할로겐 원소에서는 1차 할로겐화물 > 2차 할로겐화물 > 3차 할로겐화물 순으로 반응성이 크다.

마그네슘 표면은 산화마그네슘(MgO) 막으로 덮여 있어 반응을 방해하므로, 활성화 과정이 필요하다.^[4] 활성화 방법은 다음과 같다.

• 기계적 방법: 마그네슘 조각을 분쇄하거나, 빠르게 교반하거나, 초음파 처리한다.^[4]
• 화학적 방법: 요오드, 1,2-디브로모에탄, 염화제이수은을 첨가한다.^[4] 1,2-디브로모에탄을 사용하면 에틸렌 기포가 발생하는 것을 관찰하여 반응을 확인할 수 있고, 부산물이 무해하다는 장점이 있다. 소량의 염화제이수은은 금속 표면을 아말감화하여 반응성을 높인다.^[4]

• 금속-할로겐 교환 반응: 다른 그리냐르 시약(R'MgX)과 유기 할로겐화물(R-X)을 반응시켜 새로운 그리냐르 시약(RMgX)을 생성한다. 이소프로필마그네슘 클로라이드와 아릴 브로마이드 또는 아이오다이드를 반응시키는 것이 그 예이다.^[12]
• 트랜스메탈화 반응: 다른 유기 금속 화합물(R-M)과 할로겐화 마그네슘(MgX2)을 반응시킨다. 이 방법은 실온에서 그리냐르 시약과 반응해 버리는 에스터나 니트릴 등의 작용기를 가진 방향족 화합물의 그리냐르 시약을 제조하는 데 사용된다.^[32]

3. 1. 일반적인 방법

3. 2. 마그네슘 활성화

• 기계적 방법: 마그네슘 조각을 분쇄하거나, 빠르게 교반하거나, 초음파 처리한다.^[4]
• 화학적 방법: 요오드, 1,2-디브로모에탄, 염화제이수은을 첨가한다.^[4] 1,2-디브로모에탄을 사용하면 에틸렌 기포가 발생하는 것을 관찰하여 반응을 확인할 수 있고, 부산물이 무해하다는 장점이 있다. 소량의 염화제이수은은 금속 표면을 아말감화하여 반응성을 높인다.^[4]

3. 3. 용매 선택

3. 4. 기타 방법

4. 반응 메커니즘

메커니즘 측면에서, 이 반응은 단일 전자 전달을 통해 진행된다.^[8][9][10]

$$\backslash begin\{align\}$$

\ce{R-X {}+ Mg} &\longrightarrow \ce{[R-X^\bullet]^- {}+ [Mg^\bullet]+} \\

\ce{[R-X^\bullet]-} &\longrightarrow \ce{R^\bullet {}+ X-} \\

\ce{R^\bullet {}+ [Mg^\bullet]+} &\longrightarrow \ce{R-Mg+} \\

\ce{R-Mg+ {}+ X-} &\longrightarrow \ce{R-MgX}

\end{align}

할로겐화알킬과 금속 마그네슘은 일전자 이동을 통해 생성되는 라디칼 중간체를 거쳐 반응한다고 여겨진다.^[30] 반응 메커니즘은 다음과 같다. 식에서 ^\bullet가 붙은 분자는 라디칼 종임을 나타낸다.

: {R-X} + Mg -> {R-X^{\bullet -}} + Mg^{\bullet +}

: R-X^{\bullet -} -> {R^\bullet} + X-

: {X^-} + Mg^{\bullet +} -> XMg^\bullet

: {R^\bullet} + XMg^\bullet -> RMgX

먼저 할로겐화알킬 R−X가 금속 마그네슘으로부터 전자 1개를 얻어 라디칼 음이온 R−X^•−이 된다. 생성된 라디칼 R−X^•−에서 할로겐 음이온이 탈리되어 알킬 라디칼 R^•이 된다. 탈리된 할로겐 음이온과 앞서 생성된 1가의 마그네슘 양이온은 XMg^•를 형성하고, 이것과 R^•이 결합하여 RMgX가 생성된다. 이상의 반응은 금속 마그네슘의 표면에서 일어난다고 여겨진다.

5. 조성 및 구조

그리냐르 시약은 일반적으로 R−MgX의 형태로 표기되지만, 실제로는 복잡한 조성을 가진다고 여겨진다. 이를 처음으로 지적한 것은 빌헬름 슈렌크이며, 용액 중에서 다이알킬마그네슘과의 평형이 존재한다는 것을 지적했다.^[33]

: 2R−MgX ⇄ R₂Mg + MgX₂

이 평형은 '''슐렌크 평형'''이라고 불린다.

대부분의 그리냐르 반응은 에테르계 용매, 특히 디에틸 에테르와 THF에서 수행된다. 그리냐르 시약은 1,4-디옥산과 반응하여 유기마그네슘 화합물과 불용성 배위 고분자를 생성한다. (R = 유기기, X = 할로젠 원소):

: 2 RMgX + dioxane ⇄ R₂Mg + MgX₂(dioxane)₂

이 반응은 슐렌크 평형을 이용하여 평형을 오른쪽으로 이동시킨다.

마그네슘은 일반적으로 4배위를 취하기 때문에, 그리냐르 시약의 마그네슘에는 용매인 에테르 분자의 산소가 배위하고 있다. 또한, 그리냐르 시약의 농도와 용매의 종류에 따라서는, 용매나 할로젠 원소를 매개로 하여 여러 마그네슘이 가교 결합한 복핵 착체를 형성하고 있다. 배위력이 강한 테트라히드로푸란이나 1,2-디메톡시에탄에서는 단핵 착체이지만, 디에틸 에테르 중에서는 농도가 높은 경우에는 이핵 착체, 농도가 낮은 경우에는 단핵 착체가 된다고 여겨진다.

그리냐르 시약은 유기리튬 화합물과 반응하여 착물을 생성한다(Bu = 뷰틸):^[20]

: BuMgBr + 3 BuLi → LiMgBu₃ + BuBr

6. 반응

그리냐르 시약은 다양한 화합물과 반응하여 유기 화합물을 합성하는 데 유용하게 사용된다. 강한 친핵체이자 강염기로 작용하여 다양한 반응을 일으킨다.

• 친핵성 첨가 반응: 카르보닐 화합물 (알데하이드, 케톤, 에스터 등)과 반응하여 알코올을 생성한다.^[15] 이산화탄소와 반응하면 카르복실산이 생성된다.^[40][41][42]
• 친핵성 치환 반응: 알릴 할라이드나 벤질 할라이드와 S_N2 반응을 통해 탄소-탄소 결합을 형성한다.^[44] 에폭사이드와 반응하여 알코올을 생성하며, 이때 그리냐르 시약은 입체적으로 덜 혼잡한 쪽 탄소를 공격한다.^[45]
• 염기로서의 반응: 물, 알코올, 아민과 같은 브뢴스테드 산에서 양성자(프로톤)를 떼어내 알케인, 알콕사이드, 아미드를 생성한다. 말단 알킨과 반응하여 알키닐 그리냐르 시약을 만든다.^[31][49]
• 기타 반응: 산소와 반응하여 하이드로퍼옥사이드나 알코올을 생성할 수 있다.^[22] 전이 금속 화합물과 반응하여 유기 금속 화합물을 생성한다. 쿠마다-타마오 반응과 같은 크로스 커플링 반응에도 사용된다.

• 그리냐르 시약 용액에 반응물을 천천히 첨가
• 그리냐르 시약 제조 시 할로젠화 알킬과 함께 반응물을 첨가 (바르비에르법)
• 그리냐르 시약 용액을 반응물 용액에 천천히 첨가 (역적가법)

6. 1. 친핵성 첨가 반응

• 그리냐르 시약 용액에 반응시킬 기질을 적가한다.
• 그리냐르 시약을 제조할 때 할로겐화알킬과 함께 기질을 적가한다(바르비에르법).
• 그리냐르 시약 용액을 반응시킬 기질 용액에 적가한다(역적가법).

• 포름알데히드(HCHO)와 반응시켜 산으로 처리하면 1차 알코올(R−CH₂OH)이 생성된다.
• 알데히드(R'−CHO)와 반응시켜 산으로 처리하면 2차 알코올(R−CR'(OH)H)이 생성된다.^[34][35]
• 케톤(R'−C(=O)−R'')과 반응시켜 산으로 처리하면 3차 알코올(R−CR'(R'')OH)이 생성된다.^[36]
• 에스터(R'−C(=O)O−R'')와 그리냐르 시약 2당량을 반응시켜 산으로 처리하면 3차 알코올(R'−CR₂OH)이 생성된다. 이때 알코올(R''−OH)도 얻어진다.^[37][38]
• 아실 할라이드(R'−C(=O)−X), 산 무수물, 티오에스터와 −78 ℃에서 그리냐르 시약을 반응시키면 케톤(R−C(=O)−R')이 생성된다. 온도가 높으면 생성된 케톤에 대한 추가적인 부가 반응이 진행된다.^[39]
• 일반적인 3차 카르복스아미드와의 반응은 반응성이 낮기 때문에 거의 사용되지 않지만, 포름아미드와의 반응은 알데히드 합성법으로 알려져 있다. 또한, 와인레브 아미드와의 반응은 케톤을 합성하는 좋은 방법으로 알려져 있다.
• 이산화탄소와 반응시켜 산으로 처리하면 카르복실산(R−C(=O)OH)을 생성한다.^[40][41][42]
• α,β-불포화 카르보닐 화합물과의 반응에서는 일반적으로 1,2-첨가가 우선하지만, 카르보닐기가 입체적으로 방해를 받는 경우에는 1,4-첨가도 일어난다. 1,2-첨가를 선택적으로 수행하려면 세륨염을 첨가하고, 1,4-첨가를 선택적으로 수행하려면 구리염을 첨가하는 것이 효과적이다.

6. 2. 친핵성 치환 반응

6. 3. 염기로서의 반응

6. 4. 기타 반응

7. 응용

그리냐르 반응의 한 예로 타목시펜의 산업적 생산에서 핵심 단계를 들 수 있다.^[23] 타목시펜은 현재 여성의 에스트로겐 수용체 양성 유방암 치료에 사용된다.^[24]

참조

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_[2] 논문 Grignard Reactions in "Wet" Ether
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_[4] 논문 Grignard Reactions in "Wet" Ether
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